ATHENA-II : une stimulation cérébrale guidée par la connectivité contre l’apathie dans la schizophrénie

L’apathie et la perte de motivation comptent parmi les symptômes les plus invalidants de la schizophrénie et restent, à ce jour, sans traitement approuvé. L’essai clinique ATHENA-II évalue une stimulation cérébrale non invasive dont la connectivité cérébrale propre à chaque patient détermine la cible. Cette étude randomisée contrôlée, financé à hauteur de 4 millions de francs par la Horten Health Foundation dans le cadre de son programme compétitif CONPRO (Consortium Projects for Clinical Translation), est mené par Indrit Bègue MD PhD (UNIGE/HUG), Mackenzie Weygandt Mathis PhD (EPFL), Paul Klauser (CHUV) et Stefan Kaiser (UNIGE/HUG).

Un symptôme majeur, toujours sans traitement
Dans le monde, la schizophrénie touche environ 24 millions de personnes. Si les hallucinations et les délires en sont les symptômes les plus connus, ce sont souvent les symptômes négatifs – apathie, perte d’initiative, retrait social – qui pèsent le plus lourdement sur le quotidien, parfois plus durablement que les épisodes psychotiques eux-mêmes. Les antipsychotiques actuels soulagent les symptômes psychotiques, mais restent peu efficaces sur la motivation : aucun traitement approuvé ne cible aujourd’hui spécifiquement l’apathie.

« L’apathie et les déficits de motivation pèsent sur le pronostic à long terme de la schizophrénie plus que presque toute autre dimension, et il n’existe encore aucun traitement approuvé pour les traiter », Indrit Bègue, psychiatre-chercheuse en neurosciences, UNIGE/HUG, investigatrice principale d’ATHENA-II

D’une découverte fondamentale à l’essai pivot
ATHENA-II s’appuie sur plus d’une décennie de recherche du laboratoire d’Indrit Bègue sur les circuits cérébraux, avec la neuroimagerie. Ses travaux ont révélé qu’une voie de communication entre le cervelet – longtemps considéré comme le simple centre de la coordination motrice – et l’aire tegmentale ventrale, un maillon clé du circuit de la récompense, est perturbée dans la schizophrénie et étroitement liée à la sévérité de l’apathie.

Cette découverte a donné naissance à ATHENA, un essai clinique monocentrique en cours au Campus Biotech, qui évalue la stimulation magnétique transcrânienne personnalisée de ce circuit chez des patients atteints de schizophrénie chronique. Soutenu par la Fondation Leenaards (Prix des sciences 2023) et la Fondation Privée des HUG, ATHENA doit livrer ses premiers résultats en 2028. ATHENA-II en est le prolongement : un essai pivot multicentrique, destiné à confirmer l’efficacité du traitement avant une éventuelle demande d’autorisation auprès des autorités sanitaires.

Tester la stimulation sur mesure, à grande échelle
Sur quatre ans, ATHENA-II recrutera 140 patients aux HUG et au CHUV, couvrant tout le spectre de la schizophrénie, des premiers épisodes psychotiques aux formes chroniques. L’essai est randomisé, contrôlé contre stimulation simulée en double aveugle, avec une phase ouverte qui permettra ensuite à chaque participant d’accéder à la stimulation active. Le protocole, accéléré, prévoit huit brèves séances de stimulation par jour pendant cinq jours consécutifs – une approche déjà validée pour la dépression résistante, ici adaptée au circuit de la motivation dans la schizophrénie.

Indrit Bègue (UNIGE/HUG) dirige le consortium et, en tant qu’investigatrice principale, l’essai clinique. Paul Klauser (CHUV) et Stefan Kaiser (UNIGE/HUG), investigateurs de site à Lausanne et à Genève respectivement, apportent leur expertise en recherche clinique et en techniques avancées de neuroimagerie. Mackenzie Weygandt Mathis (EPFL) dirige le volet intelligence artificielle.

Cibler le bon circuit, chez le bon patient
ATHENA-II teste la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) du cervelet, une approche non invasive. Sa particularité : l’équipe ne standardise pas le site de stimulation, elle le détermine individuellement à partir de la connectivité propre à chaque patient entre le cervelet et le mésencéphale – une région clé du circuit de la récompense, identifié par les travaux antérieurs du laboratoire d’Indrit Bègue.

En parallèle, le volet intelligence artificielle s’appuie sur xCEBRA-Time, un outil développé par les équipes de Mackenzie Weygandt Mathis et d’Indrit Bègue et validé sur deux cohortes indépendantes, l’une de psychose débutante et l’autre de schizophrénie chronique¹. À partir de l’IRM fonctionnelle de repos, il prédit à l’échelle individuelle la sévérité des symptômes négatifs et la fonction cognitive. Il met aussi en évidence une signature propre à la maladie, qui implique le cortex préfrontal, le cervelet postérieur et des régions temporales et se distingue de celle observée en l’absence de schizophrénie. Dans ATHENA-II, cette approche servira à développer des modèles prédictifs de la réponse au traitement.

Le projet combine cette approche à des techniques avancées de neuroimagerie, dont l’IRM à champ ultra-élevé 7T, pour étudier comment le traitement modifie l’activité cérébrale.

Un écosystème unique pour rendre cette recherche possible
Les 4 millions de francs obtenus à l’issue de l’appel compétitif CONPRO de la Horten Health Foundation comptent parmi les plus importants financements accordés par une fondation à la recherche psychiatrique en Suisse. Le projet s’inscrit dans l’écosystème développé depuis plus d’une décennie par le Centre Synapsy, qui réunit cliniciens, neuroscientifiques, ingénieurs et chercheurs en informatique dans toute la région lémanique – et, au Campus Biotech, les équipes qui portent déjà ATHENA.

« ATHENA-II n’aurait probablement pas pu voir le jour sans ATHENA, ni sans la force de l’écosystème du Campus Biotech. C’est uniquement dans un tel environnement que ce type de recherche est possible – celui construit dans la région du lac Léman grâce à l’ex Pôle de recherche national Synapsy, et désormais au réseau Synapsy », Indrit Bègue

¹ Bonhoeffer, M., Muratore, P., Mathis, M.W., Bègue, I. An explainable AI latent space of brain dynamics reveals a cerebello-prefrontal signature of schizophrenia symptoms. bioRxiv (2026). https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746991v1